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Wie T-Zellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden

12.06.2017

Autoimmunerkrankungen werden durch bestimmte Immunzellen, sogenannte T-Lymphozyten, ausgelöst, die sich gegen das eigene Gewebe richten. Bei der Multiplen Sklerose (MS) dringen diese Lymphozyten auf bisher wissenschaftlich nicht zweifelsfrei geklärte Weise in das Gehirn ein und verursachen dort jene Entzündungsreaktionen, die zu den schweren und teils bleibenden Ausfallerscheinungen wie Lähmungen und Gefühlsstörungen führen können. Wissenschaftler haben jetzt einen neuen Mechanismus entdeckt, der es den T-Lymphozyten erleichtert, in das Gehirn einzuwandern.

Bei der neurodegenerativen Autoimmunerkrankung MS greifen fehlgesteuerte T-Lymphozyten, auch als T-Zellen bekannt, das Zentrale Nervensystem (ZNS) im Gehirn an. Dabei stellt die sogenannte Blut-Hirn-Schranke (siehe Faktenbox) eine wichtige Barriere für diese Zellen dar, die zunächst überwunden werden muss, um danach im Gehirn jene fatalen Prozesse der MS-Erkrankung in Gang setzen zu können. Wie T-Zellen diese Grenze passieren, war bis vor kurzem kaum bekannt.

Wissenschaftler der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz haben jetzt einen Mechanismus entdeckt, der erklären könnte, warum die Grenzkontrolle an der Blut-Hirn-Schranke versagt. Die Forscher fanden heraus, dass ein als EBI2 (engl. Epstein-Barr virus-induced G protein-coupled receptor 2 – siehe Faktenbox) bezeichnetes Protein auf der Zelloberfläche der aggressiven T-Lymphozyten als eine Art Passierschein fungiert. Das Protein dient als Rezeptor für ein als Ligand bezeichnetes Molekül, das sogenannte 7a,25-Dihydroxycholesterol, das  von Zellen im ZNS durch bestimmte Enzyme aus Cholesterin biochemisch hergestellt und ausgestoßen wird. Dieser Ligand dient als ein chemotaktisches Signal (siehe Faktenbox), durch das vermehrt EBI2-positive T-Zellen angelockt werden. Die Wissenschaftler beobachteten in ihrer Studie, dass durch diese EBI2-Ligandeninteraktion T-Zellen deutlich schneller und effizienter in das Gehirn einwandern können. Dabei zeigen die aktuellen Ergebnisse, dass dieser Prozess an Fahrt gewinnt, je höher die Konzentration des Liganden ist. Die Wissenschaftler entdeckten, dass in den entzündeten Gehirnarealen von MS-Patienten besonders viele Zellen mit einem hohen Anteil des EBI2-Rezeptors auftreten. Die neuen Daten lassen daher stark vermuten, dass der Rezeptor und die hohe Ligandenkonzentration die Einwanderung der T-Zellen besonders begünstigen. Die Forscher konnten anhand eines MS-Tiermodells nachweisen, dass zu Beginn einer Entzündung der Anteil der Enzyme, die für die Biosynthese des Liganden verantwortlich sind, im ZNS deutlich erhöht ist. Dabei zeigte sich, je höher die Enzymaktivitäten sind, desto mehr Liganden werden gebildet, durch die wiederum die T-Zellen vermehrt die Blut-Hirn-Schranke überwinden können.

Nach Einschätzung der Wissenschaftler könnte EBI2 als sogenannter G-Protein-gekoppelter Rezeptor (siehe Faktenbox) ein hohes Potenzial für die Entwicklung neuer MS-Medikamente bieten. Eine der grundlegenden Ideen dahinter: Durch eine gezielte Blockade des Rezeptors könnte das Einwandern der besonders aggressiven T-Lymphozyten in das Gehirn ausgebremst, wenn nicht sogar verhindert werden. Schon heute existieren verschiedene therapeutische Ansatzpunkte, die von den Wissenschaftlern in zukünftigen MS-Modellversuchen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit untersucht werden sollen.

 

Faktenbox:
Die Blut-Hirn-Schranke ist eine selektive Barriere zwischen Blut und Gehirn, die den unkontrollierten Übertritt von Blutbestandteilen oder bestimmter im Blut gelöster Stoffe verhindert. Die Trennung zwischen Blut und Nervengewebe ist für die Gehirnfunktion lebensnotwendig.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind spezielle Rezeptoren, die über sogenannte G-Proteine (GTP-bindende Proteine) auf Zellebene Signale auslösen. Sie sind u. a. für die Verarbeitung von Licht- und Geruchsreizen verantwortlich, haben aber auch, wie beispielsweise der EBI2-Rezeptor, entscheidende Bedeutung bei Entzündungsprozessen und der gezielten Zellbewegung (Taxis). Aktiviert werden sie meistens durch Wechselwirkungen mit spezifischen Molekülen, u. a. Hormone, die als Liganden bezeichnet werden.

Chemotaxis bezeichnet eine von Botenstoffen (sog. Chemokine) hervorgerufene Anlockung von Immunzellen, z. B. den T-Lymphozyten, an den Ort der Entzündung.

Das Epstein-Barr-Virus wurde nach seinen Entdeckern Michael Epstein und Yvonne Barr benannt und ist ein DNA-Virus, das als Erreger des Pfeifferschen Drüsenfiebers gilt. Das Virus kann unter besonderen Voraussetzungen seltene Krebserkrankungen, wie z. B. das Burkitt-Lymphom, auslösen. Der EBI2-Rezeptor wurde erstmals 1993 an Burkitt-Lymphomzellen experimentell nachgewiesen.

 

Referenzen und weiterführende Informationen:

„EBI2 is Highly Expressed in Multiple Sclerosis Lesions and Promotes Early CNS Migration of Encephalitogenic CD4 T Cells“, Wanke et al., Cell Reports 2017; 18:1270-1284

 

 

 

 

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